2020 年 12 月底，Nature 公布了 2020 年的十大科学人物。
辉瑞集团疫苗部门负责人 Kathrin Jansen 入选。在新冠肆虐的 2020 年，Jansen 领导了辉瑞的新冠 mRNA 疫苗研发，并使其成为了世界上第一个获得多国药物管理部门批准的新冠疫苗。另一家研发新冠 mRNA 疫苗的公司 Moderna，也紧随其后，获得了 FDA 的紧急使用授权。这家专注于 mRNA 疫苗的公司，在疫情期间的股价已经翻了五倍。mRNA 疫苗被认为是新冠疫情的终结者，，目前，全球有数以亿计的人正在等待接种来自于辉瑞和 Moderna 的 mRNA 疫苗。可谁又知道，mRNA 疗法真正的发明者，等这一天等了整整 40 年。1955 年，卡塔琳卡里科（Katalin Karikó）出生在匈牙利一个名为小新萨拉什的小镇。卡塔琳的父亲是这个只有一万人口小镇上的一名屠夫。从小，卡塔琳就看着父亲工作，研究着屠刀下生物的构造，她对生物学的兴趣，也自此开始。27 年后，卡塔琳获得了她的博士学位，并一心想前往法国与西班牙继续深造，但由于匈牙利政局的动荡未能成行。追求科学的卡塔琳决定破釜沉舟，变卖家产后，卡塔琳带着黑市卖车得到 900 英镑（当时规定不能兑换超过 100 美金的现金），举家前往美国。卡塔琳来到了位于宾夕法尼亚州费城的天普大学，开始了她的博士后研究。此时基因治疗的概念开始兴起。人们认为如果我们能够纠正体内那些导致疾病的基因突变，那么多种遗传疾病都会迎刃而解。而修正这些基因，最有效的方法就是直捣黄龙，通过 DNA 来实现。但卡塔琳不这么认为，在博士期间研究利用 mRNA 治疗病毒感染的她，认为负责将 DNA 信号转化为蛋白质的 mRNA 更有潜力。因为直接改变 DNA 是极其危险的，瞬时性的 mRNA 则没有这种问题。卡塔琳是对的，mRNA 的确极具潜力。但她没有想到的是，为了让这个想法成真，花了她接近 40 年的时间。历经千辛万苦来到大洋彼岸的卡塔琳很快发现「美国梦」没有她想象的那般美好。在一次与博士后导师的激烈争吵后，她沦落到要被驱逐出境的窘境。好在隔壁的宾夕法尼亚大学及时向卡塔琳递上了一根救命稻草。1989 年，卡塔琳加入了宾夕法尼亚大学，也开始了 mRNA 疗法研究。在此之前，尽管卡塔琳有了利用 mRNA 治疗疾病的概念，但直到 1989 年，科学界都没有稳定、高效定制 mRNA 的方法。在卡塔琳离开天普大学的这一年，科学界发现利用改进过的 PCR 技术，能够高效的制备特定 mRNA。该技术的出现使得卡塔琳眼前一亮，也让她获得了宾夕法尼大学的敲门砖。好景不长，正当卡塔琳起早贪黑的进行 mRNA 疗法的实验时。整个 mRNA 疗法领域遇到了巨大的危机。学术界很快发现，尽管人类可以制造 mRNA 了，但这些 mRNA 在实验动物体内造成了严重的免疫反应，很多实验动物后在注射后立刻死亡。这意味着想利用 mRNA 治疗人类的疾病是天方夜谭。为了解决这个问题，卡塔琳一遍遍的做着实验和写着本子，有时也会一整个圣诞假期都泡在实验室里。但事与愿违，1990 年，卡塔琳的第一个关于 mRNA 疗法的本子被拒了，而这只是一个开始。在随后的 5 年里，卡塔琳关于 mRNA 疗法的本子一遍又一遍的被拒。没有经费，加上问题太过艰巨，卡塔琳在她担任独立 PI 的前 6 年里举步维艰，产出甚少。1995 年，曾经赏识她的宾夕法尼亚大学领导也对她的进展失望了，他责令卡塔琳放弃对 mRNA 治疗不切实际的幻想，赶紧更换研究方向。要不然等待她的，将是降职与减薪。是「生存」还是「梦想」，卡塔琳面临着最艰难的抉择。祸不单行，在受到领导最后通牒的同一周，卡塔琳被诊断出了癌症。她的丈夫也因为签证问题滞留匈牙利，无法在她身边照顾她。在病床上，卡塔琳独自面对人生中最艰难的抉择。她一度认为自己的「失败」是因为自己不够聪明，不够努力，并纠结是否应该离开学术圈。最后，已经在 mRNA 疗法这条道路上坚持了 10 余年的卡塔琳还是决定坚持初心，去完成自己未完成的事业。就这样，卡塔琳被降职为「附属教授」，薪资待遇也显著下滑，这位「教授」的待遇，甚至比她隔壁座位技术员还要低。但也正是因为这次坚持，让 mRNA 最终能够发扬光大。1997 年，还在宾夕法尼亚大学为了自己理想奋斗的卡塔琳正想复印一份文献。却与同样要使用复印机的免疫学大佬 Drew Weissman 相遇。两人为了抢复印机甚至拌起嘴来。不打不相识，Weissman 很快发现，这位级别很低的学者，对 mRNA 疗法的看法与他不谋而合，两人随即开始了合作。作为学术大佬的 Weissman，给卡塔琳提供了科研用的经费以及实验资源，让卡塔琳能够专心于解决 mRNA 疗法中最大的挑战。同时，Weissman 在免疫学上的造诣，也让卡塔琳的研究如有神助。在经历数年的漫长研究后，卡塔琳和 Weissman 终于发现，通过核酸的甲基化，能够有效避免免疫识别受体对 mRNA 的响应，并极大程度的降低了 mRNA 带来的副作用。这项研究于 2005 年发表在 Immunity 上，也直接让 mRNA 疗法的应用成为了可能。宾夕法尼亚大学很快为这项发现申请了专利。这毫无疑问是一项巨大的突破，卡塔琳正为自己的近 25 年的坚持得到回报而感到激动时，市场再次向她泼了一盆冷水。卡塔琳与 Weissman 发表了论文，申请了专利，还为此开设了公司，但很快卡塔琳又感受到了自己十年前的那种绝望：资本对这项突破并不感冒。就像刚刚独立的卡塔琳无人资助一样，没有投资者愿意出钱将这项发现变成产品。这些投资者不知道的是，一位名为 Derrick Rossi 的斯坦福大学博士后，默默关注起了卡塔琳发现。也许是因为同样「怀才不遇」，当 39 岁的博士后 Rossi 读到卡塔琳发表在 Immunity 的论文后，他为之深深着迷。经历了数年与哈佛大学以及 MIT 教授的沟通，Rossi 成功说服了多名名校教授入伙，其中就包括创立了数十家科技企业的 MIT 教授—— Robert Langer。这位 MIT 的「创业之神」在听过 Rossi 的想法后，久久不能平静。见过大风大浪，创立过多家市值上亿美金的 Langer，无法抑制自己的激动。他告诉自己的妻子：「这将是历史上最成功的公司。」随后，他们创办了一家利用 mRNA 制造疫苗和药物的公司，这家公司的名字，取自「modified RNA」，名为 Moderna。在新冠爆发的很长的一段时间中，对于很多人而言，Moderna 这个名字等于「新冠终结者」。但卡塔琳的事业并没有因为 Moderna 的成立出现任何起色。由于院校中科研人员的专利属于学校，所以当 Moderna 找到卡塔琳寻求专利授权时，卡塔琳并没有办法把专利授权给 Moderna。而在论文发表后的八年里，卡塔琳一直在为拿回她的教职而努力，但结局还是一次又一次的失败。「他们（宾大领导）开了一个会，会议的结论是我没有担任终身职位的资格」。就在卡塔琳要为自己的「怀才不遇」认命时。远在大洋彼岸的德国土耳其人 Ugur Sahin 创立一家同样致力于 mRNA 疗法的公司 - BioNTech。与商业气息浓厚的 Moderna 不同，BioNTech 的科学气息占了上风，曾发表了上百篇学术论文。因此他们对身为学者的卡塔琳也更加重视。2013 年，BioNTech 向已经默默无名 30 多年的卡塔琳伸出了橄榄枝，邀请她担任高级副总裁，负责 mRNA 产品的研发。她犹豫再三，终于决定放下在宾大获得终身职位的执念，并不顾宾大同事的讥讽，接受了这家连网页都没有的公司的邀请。后面的故事大家都已经知道了。2020 年，新冠疫情爆发，两家 mRNA 疗法公司厚积薄发，凭借 mRNA 疫苗研发的速度优势，先后推出了 mRNA 新冠疫苗。Moderna 一鸣惊人，BioNTech 通过和辉瑞合作，也成功获得了欧盟与美国的授权。2020 年，当 BioNTech 疫苗的三期临床试验结果公布时，已经在 mRNA 疗法领域坐了 40 年冷板凳的卡塔琳并没有为疫苗的有效性感到狂喜，因为，她为这一刻的成功已经做了 40 年的心理准备。荣誉纷至沓来，很多学者认为卡塔琳应该获得诺贝尔奖。但真正让卡塔琳开心的，是 mRNA 疫苗能够帮助数以亿计的人。「我一直想帮助别人，想做出一些真正能用于临床的成果。这个想法是我这么多年来坚持的动力，我也一直坚信我能够做到。但帮助数以亿计的人（指 mRNA 疫苗），是我从未想象过的。成为这次成功故事中的一部分，真的让我非常非常开心。」1.https://www.wired.co.uk/article/mrna-coronavirus-vaccine-pfizer-biontech2.https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/3.https://www.entrepreneur.com/article/3625104.https://www.businessinsider.com/mrna-vaccine-pfizer-moderna-coronavirus-2020-12?r=US&IR=T5.https://www.cell.com/immunity/retrieve/pii/S1074761305002116?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761305002116%3Fshowall%3Dtrue本文来自微信公众号：生物学霸（ID：ShengWuXueBa）。生物学霸是丁香园旗下科研资讯平台，生医领域头部大号。最新科研资讯+满满科研干货，欢迎关注！
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